Главная » 2014»Август»6 » Скачать Спектр психотропного действия новых производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот, имеющих сходные ароматические бесплатно
6:08 AM
Скачать Спектр психотропного действия новых производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот, имеющих сходные ароматические бесплатно
Спектр психотропного действия новых производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот, имеющих сходные ароматические и гетероциклические заместитети
Диссертация
Автор: Меркушенкова, Ольга Валерьевна
Название: Спектр психотропного действия новых производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот, имеющих сходные ароматические и гетероциклические заместитети
Справка: Меркушенкова, Ольга Валерьевна. Спектр психотропного действия новых производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот, имеющих сходные ароматические и гетероциклические заместитети : диссертация кандидата медицинских наук : 14.00.25 / Меркушенкова Ольга Валерьевна; [Место защиты: ГОУВПО "Волгоградский государственный медицинский университет"] Волгоград, 2009 146 c. :
Объем: 146 стр.
Информация: Волгоград, 2009
Содержание:
ГЛАВА 1 АКТУАЛЬНОСТЬ ПОИСКА НОВЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ С ПСИХОТРОПНЫМИ ЭФФЕКТАМИ СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ ГАММА-АМИНОМАСЛЯНОЙ И ГЛУТАМИНОВОИ КИСЛОТ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
11 Медико-социальная значимость и основные этапы поиска новых препаратов с психотропной активностью
12 Участие ГАМК и ПС в патогенезе расстройств основных психических функций (тревоги, депрессии, когнитивной и мнестической функции)
13 Заключение
ГЛАВА 2 МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
21 Экспериментальные методы, использованные для проведения скрининга нейропсихотропной активности соединений
211 Методы изучения влияния исследуемых соединений на психоэмоциональный статус животных (ОП, ПКЛ)
212 Методы изучения влияния исследуемых соединений на условно-рефлекторную деятельность животных (УРПИ, ТЭИ)
213 Методы изучения анксиолитических свойств исследуемых соединений
214 Методы изучения антидепрессантных эффектов исследуемых соединений
215 Методы изучения влияния исследуемых соединений на болевую чувствительность
216 Методы изучения влияния исследуемых соединений на физическую работоспособность
22 Методы изучения острой токсичности
23 Модели и методы изучения нейропротекторного действия исследуемых соединений
ГЛАВА 3 СКРИНИНГОВОЕ ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОЙ НЕИРОПСИХОТРОПНОИ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГАМКИГК
31 Изучение влияния новых производных ГАМК и ГК на психоэмоциональный статус животных
32 Изучение влияния новых производных ГАМК и ГК на когнитивную и мнестическую функцию животных
33 Изучение анксиолитических свойств новых производных ГАМК и ГК
34 Изучение антидепрессантных эффектов новых производных ГАМК и ГК
35Изучение влияния новых производных ГАМК и ГК на болевую чувствительность ЗбИзучение влияния новых производных ГАМК и ГК на физическую работоспособность
37 Заключение
ГЛАВА 4 ИЗУЧЕНИЕ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ, ДОЗОЗАВИСИМОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ РГПУ-135 И РГПУ-202 И СРАВНЕНИЕ С ПРЕПАРАТАМИ ПОЗИТИВНОГО КОНТРОЛЯ
41 Изучение острой токсичности
42 Изучение дозозависимого спектра действия РГПУ-
43 Изучение дозозависимого спектра действия РГПУ-
44 Изучение в сравнительном аспекте с препаратами позитивного контроля
45 Заключение
ГЛАВА 5 ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ
51 Изучение возможной противосудорожной активности соединений РГПУ135 и РГПУ-202 на модели хемоиндуцированного эпилептогенеза з
52Изучение влияния однократного профилактического введения новых производных глутаминовой кислоты на изменения психоневрологического статуса, морфосоматические нарушения и снижение устойчивости клеточных мембран, вызванные действием острого эмоционально-болевого стресса
53 Изучение влияния курсового лечебно-профилактического введения новых производных глутаминовой кислоты на изменения психоневрологического статуса, морфосоматические нарушения и снижение устойчивости клеточных мембран у животных при хроническом стрессе
54 Изучение возможной противогипоксической активности новых производных глутаминовой кислоты
55 Заключение
ГЛАВА 6 НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЯ РГПУ-135 С НЕКОТОРЫМИ МЕДИАТОРНЫМИ СИСТЕМАМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА И ВЛИЯНИЕ ЕГО НА ОБМЕН МОНОАМИНОВ
61 Изучение возможного взаимодействия РГПУ-135 с дофаминергической нейромедиаторной системой
62 Изучение возможного взаимодействия РГПУ-135 с адренергической системой, используя клофелин (агонист центральных пресинаптических а-адренорецепторов)
63 Изучение влияния РГПУ-135 на центральную терморегуляцию у животных
64 Изучение возможного взаимодействия РГПУ-135 с холинергической нейромедиаторной системой
65 Изучение возможного взаимодействия РГПУ-135 с серотонинергической нейромедиаторной системой
66 Изучение возможного взаимодействия РГПУ-135 с ГАМК-ергической системой
67Изучение возможного взаимодействия РГПУ-135 с глутаматергической системой
68 Влияние соединения РГПУ-135 на обмен моноаминов и нейроактивных кислот в структурах мозга
68 Заключение ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
ВЫВОДЫ
Введение:
Актуальность проблемы обусловлена тенденцией к нарастанию частоты разного рода психических нарушений в условиях современного общества с высоким темпом жизни и обилием стрессовых ситуаций, которые, как известно, могут провоцировать и усугублять течение психических расстройств. Область применения фармакологических средств для коррекции психических функций чрезвычайно широка: помимо собственно психиатрии препараты с психотропной активностью используются специалистами различных отраслей медицины, включены в стандарты терапии многих соматических заболеваний (Корр M.S. et al., 2007, Whooley M. A. et al., 2008, Pozuelo L. et al., 2009). На российском и зарубежном фармацевтических рынках данный класс лекарственных средств представлен огромным количеством препаратов различных производителей. Тем не менее, даже на современном уровне развития фармакологии и фармацевтической промышленности остается высокой потребность в разработке новых психотропных средств, поскольку многие из имеющихся препаратов обладают недостаточной эффективностью, низкой избирательностью действия и большим количеством побочных эффектов (Петров В.И. и др., 2004, Булдакова Н.Г., 2006, Михайлова Н.М. и др., 2006, Аведисова А.С. и др., 2007, Воронина Т.А. и др., 2007, Городничев А.В., 2007, Зборовский А.Б. и др., 2008, Табеева Г. Р., 2008, Roy-Byrne РР, 2005, Claire Allison, et al., 2006, Khawam EA, et al., 2006, McMahon L.R. et al., 2006, Palucha A, Pile A., 2007, Anderson I.M. et al, 2008, Mathew SJ et al., 2008, Sen S. et al., 2008). Поскольку главной научной основой для направленного поиска психотропных средств является представление о том, что эффекты всех препаратов данного класса реализуется за счет взаимодействия с нейромедиаторными системами головного мозга (Cai G. et al., 2005, De Gois S. et al., 2005, Ben-Ari Y. et al., 2007), поиск новых психотропных средств в ряду производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот можно считать весьма перспективным, что и послужило основанием к проведению данного исследования.Цель исследования сравнительное изучение спектра психотропного действия новых производных гамма-аминомасляной (ГАМК), глутаминовой кислот (ГК), имеющих одинаковые заместители по углероду в бета положении и изучение возможных механизмов действия.Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи: 1. Провести скрининг в ряду новых ароматических и гетероциклических производных ГАМК и глутаминовой кислоты соединений, обладающих психотропной активностью.2. Определить острую токсичность наиболее активных веществ и провести изучение зависимости их психотропного действия от дозы.3. Изучить нейропротекторное действие наиболее активных веществ на различных экспериментальных моделях судорог, острого и хронического стресса с использованием стандартных психофармакологических тестов, отражающих функциональное состояние ЦНС.
4. Изучить возможный нейрохимический механизм психотропного действия наиболее активных веществ с использованием агонистов и антагонистов основных медиаторных систем.5. Изучить влияние наиболее активных веществ на обмен моноаминов и нейроактивных аминокислот в структурах мозга.Научная новизна исследования: Впервые проведено сравнительное исследование спектра психотропного действия новых производных ГАМК и глутаминовой кислоты и выявлены вещества с высоким антидепрессивным, анксиолитическим, ноотропным эффектом, перспективные для дальнейшего доклинического изучения.Впервые получены данные о церебропротекторном действии новых производных глутаминовой кислоты при экспериментальном судорожном и стрессорном воздействии.Впервые определены возможные механизмы нейрохимического действия нового производного глутаминовои кислоты соединения РГПУ-135, оказывающего антидепрессивное, анксиолитическое, активирующее и неропротекторное действие. Изучено его влияние на обмен моноаминов и неироактивных кислот в структурах мозга.Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования.Тема диссертации является составной частью плана научноисследовательской работы кафедры фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета и утверждена на заседании Ученого совета (Протокол №6 от 14 ноября 2007 года).Полученные результаты исследования нейропсихотропной активности новых производных гамма-аминомасляной и глутаминовои кислот указывают на перспективность дальнейшего поиска веществ с психотропным действием в ряду структурных аналогов данных неироактивных аминокислот, имеющих ароматические и гетероциклические заместители.Выделенное новое производное ГК соединение РГПУ-135 с выраженным антидепрессивным, анксиолитическим, нейропротекторным и активирующим действим является перспекивным для дальнейшего углубленного изучения.Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедре фармакологии и биофармации ФУВ и на кафедре фармакологии ВолГМУ Полученные данные используются химиками-синтетиками Российского государственного педагогического университета им. A.M. Герцена для проведения дальнейшего целенаправленного поиска в ряду новых производных ГАМК и ГК новых веществ с психотропным действием, а также в научно-исследовательской работе кафедры фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ и лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии ВолГМУ. Положения, выносимые на защиту: 1. Новые структурные аналоги ГАМК и ГК, имеющие одинаковые заместители в бета-положении существенно отличаются по спектру психотропного действия.2. Соединение РГПУ-135 обладает выраженной антидепрессантной активностью, не уступающей действию мелипрамина и значительно превосходящей эффекты коаксила и флуоксетина.3. Соединения РГПУ-135, РГПУ-160 и РГПУ-202 обладают анксиолитической активностью сопоставимой между собой. РГПУ-135 и РГПУ-202 при сравнении с препаратами позитивного контроля не уступали диазепаму и статистически значимо превосходили афобазол.4. Соединение РГПУ-135 как при однократном, так и при курсовом лечебно-профилактическом энтеральном введении проявляет выраженную нейропротекторную активность в условиях действия различных экстремальных факторов: хемоиндуцированных генерализованных судорог, острого эмоционально-болевого стресса и хронического, вызванного путем депривации парадоксальной фазы сна.5. Психотропная активность соединения РГПУ-135 вероятно связана со стимулирующим действием на дофаминергическую и серотонинергическую нейропередачу и, в меньшей мере, стимулирующим влиянием на центральную адренергическую нейропередачу.Апробация работы Материалы диссертации докладывались и обсуждались на следующих научно-практических конференциях: 62-ой, 65-ой юбилейной и 66-ой открытых итоговых конференциях студентов и молодых ученых ВолГМУ, 2004, 2007, 2008 гг.; XII, XIII Региональных конференциях молодых исследователей Волгоградской области, «Экспериментальные аспекты медицины», ноябрь 2007, ноябрь 2008 г, ; Симпозиуме: Результаты фундаментальных и прикладных исследований для создания новых лекарственных средств, Москва, 9-11 июня 2008 г. ю Публикации: По материалам диссертации опубликовано 12 работ.Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 4 главы собственных исследований, обсуждение результатов, научно-практические рекомендации, выводы, список литературы, содержащий 202 источника, из них 109 отечественных и 93 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 27 рисунками и содержит 22 таблицы. и
