Главная » 2014»Август»27 » Скачать Разработка расчетного метода оценки агонистических и антагонистических свойств лигандов опиатных рецепторов. Осипова, Евгения бесплатно
10:51 PM
Скачать Разработка расчетного метода оценки агонистических и антагонистических свойств лигандов опиатных рецепторов. Осипова, Евгения бесплатно
Разработка расчетного метода оценки агонистических и антагонистических свойств лигандов опиатных рецепторов
Диссертация
Автор: Осипова, Евгения Сергеевна
Название: Разработка расчетного метода оценки агонистических и антагонистических свойств лигандов опиатных рецепторов
Справка: Осипова, Евгения Сергеевна. Разработка расчетного метода оценки агонистических и антагонистических свойств лигандов опиатных рецепторов : диссертация кандидата химических наук : 02.00.03, 02.00.04 / Осипова Евгения Сергеевна; [Место защиты: Моск. гос. ун-т им. М.В. Ломоносова. Хим. фак.] - Москва, 2007 - Количество страниц: 151 с. ил. Москва, 2007 151 c. :
Объем: 151 стр.
Информация: Москва, 2007
Содержание:
ВВЕДЕНИЕ
I ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
11 ОПИАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ЛИГАНДЫ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
111 СТРОЕНИЕ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
112 ЛИГАНДЫ ОР
113 СТРОЕНИЕ ЗОНЫ РЕЦЕПТИРОВАНИЯ
12 КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ЛИГАНДОВ ОР И ИЗУЧЕНИЕ
ЛИГАНД-РЕЦЕПТОРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ РАСЧЕТНЫМИ МЕТОДАМИ
121 ПРИРОДА ЛИГАНД-РЕЦЕПТОРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ
122 ДЕСКРИПТОРЫ В КОМПЬЮТЕРНОМ МОДЕЛИРОВАНИИ
13 ГЕОМЕТРИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ИЗУЧЕНИЮ СООТНОШЕНИЯ АГОНИСТИЧЕСКИХ-АНТАГОНИСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛИГАНДОВ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ
14 МОДЕЛИ ОФ
II ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ПЛ МЕТОДОЛОГИЯ СОЗДАНИЯ 3D - МОДЕЛИ ОФ
112 АФФИННЫЕ ОБЛАСТИ ОФ
1121 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТИПА ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ КЛЮЧЕВЫХ ФАРМАКОФОРНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ ЛИГАНДОВ С ОР
II211 Влияние электронных свойств «катионной головки» на аффинность и внутреннюю активность лигандов ОР
11212 Влияние электронных свойств фенильного кольца на аффинность и внутреннюю активность лигандов ОР
11213 Влияние Н-связывания заместителя фенильного кольца на аффинность и внутреннюю активность лигандов ОР
II214 Влияние формы заместителя фенильного кольца на аффинность и внутреннюю активность лигандов ОР
1122 ГЕОМЕТРИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМНОГО РАСПОЛОЖЕНИЯ АФФИННЫХ ОБЛАСТЕЙ В БИОАКТИВНЫХ КОНФОРМАЦИЯХ ЛИГАНДОВ ОР
1123 ЭЛЕКТРОННЫЕ ОСОБЕННОСТИ АФФИННЫХ ОБЛАСТЕЙ ОФ
113 АГОНИСТИЧЕСКИЕ ОБЛАСТИ ОФ
П4 АНТАГОНИСТИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ ОФ
П41 РОЛЬ ТИПИЧНЫХ Ы-АНТАГОНИСТИЧЕСКИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ В
ВОЗНИКНОВЕНИИ АНТАГОНИСТИЧЕСКИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ
П42 ПРИРОДА АНТАГОНИСТИЧЕСКОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ОБЛАСТЬ ЕГО
РЕАЛИЗАЦИИ В МОЛЕКУЛЯРНОМ ПРОСТРАНСТВЕ
1143 СЕЛЕКТИВНОСТЬ АНТАГОНИСТИЧЕСКОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
П44 ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ТРЕХМЕРНОЙ МОДЕЛИ ОФ В РАСЧЕТНОМ МЕТОДЕ ОЦЕНКИ АГОНИСТИЧЕСКИХ И АНТАГОНИСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛИГАНДОВ ОР
Введение:
В современной фармакологии, занимающейся проблемами решения наркотической и алкогольной зависимости, одной из актуальных задач является поиск лигандов опиатных рецепторов (ОР) с заданным соотношением агонистических и антагонистических свойств. Вопросы антагонистического действия опиатных и синтетических препаратов приобрели актуальность и стали активно разрабатываться в 80-е годы, в связи со значительным распространением наркомании в мире и проблемами ее лечения. Установленным фактом является постоянный рост в мире количества людей, потребляющих наркотики. Так, в США доля людей, использующих наркотические препараты, увеличилась с 6,9% в 1999 г. до 7,1% (от общего количества населения) в 2001 г., а среди молодежи в возрасте 12-17 лет количество регулярно употребляющих наркотики увеличилось с 9,7% в 2000 г. до 10,8% в 2001г. Подобная тенденция наблюдается и в других странах, в том числе и в России. По данным экспертов МВД РФ, в 2004 г. количество больных наркоманией в России составило 1 млн. человек, в 2006 г. их число возросло до 6 млн. человек. Подавляющее большинство наркоманов составляют люди в возрасте до 30 - 35 лет. В последние годы произошла переориентация рынка сбыта и потребления в сторону увеличения «тяжелых» наркотиков опиоидного типа (морфиноподобных) [1]. Опиаты также потребляют 75% больных (для сравнения, амфетамины - 6,4%). В связи с существующей тенденцией роста наркомании в мире все более актуальным становится вопрос лечения больных наркоманией с использованием заместительной терапии для снятия болевых эффектов.
В настоящее время установлено, что наркомания, в частности, опиатная зависимость, представляет собой заболевание головного мозга со специфическими нейробиологическими особенностями. Вопрос о патогенетических механизмах развития опиатной зависимости остается на данный момент, в известной степени, открытым. Как и другие болезни, наркоманию можно и необходимо лечить, воздействуя препаратами на ОР. Лекарственные препараты, являющиеся антагонистами ОР, имеют молекулярное строение, позволяющее им взаимодействовать с теми же активными участками рецептора, что и наркотические препараты. В медицинской практике для лечения наркомании применяются как смешанные агонисты-антагонисты опиатных рецепторов (бупренорфин, буторфанол, циклазоцин, налорфин, нальбуфин, пентазоцин, трамал), так и чистые антагонисты (налоксон, налтрексон, налмефен, налоксоназин, налтриндол, норбиналорфимин) [2]. Наибольшее распространение в клинической медицине получили налоксон и налтрексон, полусинтетические антагонисты, имеющие полициклическую структуру морфина и отличающиеся только заместителями при атоме азота и синтезируемые из природного сырья. Налоксон впервые синтезирован в 1960г., налтрексон - в 1963г. [3]. Налтрексон начал применяться в качестве коммерческого средства с 1985г. [4]. По мере внедрения налтрексона в клиническую практику накапливались сведения о побочных эффектах. К ним относили гепатотоксичность [5, 6], расстройства функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея), кожную сыпь, головную боль, ознобы, тревогу, дисфорию [7, 8, 9]. К настоящему времени появились сообщения о таких осложнениях, как кома [10], рабдомиолиз [11], отек легких [12].
Высказывалась точка зрения о том, что длительный прием антагониста может сопровождаться повышением чувствительности пациентов к токсическому действию. Кроме того, синтез налтрексона - наиболее эффективного в настоящее время лекарственного препарата для лечения опиатной зависимости - очень трудоемкий и требует использования природного опиата тебаина - труднодоступного и дорогого сырья. Поэтому актуален синтез новых синтетических препаратов антагонистического действия из доступных реагентов для эффективного снятия наркотического эффекта, которые, к тому же, не обладали бы вредными побочными эффектами.
Поиск антагонистов ОР происходит одновременно с поиском новых анальгетиков -антагонистов ОР и смешанных агонистов - антагонистов. Опиатные анальгетики остаются самыми эффективными из всех применяемых в практической медицине. Они являются основной группой болеутоляющих средств, эффективной при сильных болевых синдромах, связанных с травмой, хирургическими операциями, заболеваниями внутренних органов, опухолевыми процессами, при выведении из состояния болевого шока и острого алкогольного отравления и т.п. Аллергия, шизофрения, расстройство сна, астма, инсульт, боли и мигрени, повышенное давление - вот неполный список недугов, которые также можно облегчить и преодолеть с помощью опиатных анальгетиков. Недостаток существующих опиатных анальгетиков - наркотический эффект, поэтому активно ведется поиск новых опиатных анальгетиков с улучшенными анальгетическими свойствами, с большей широтой терапевтического эффекта (1Л)5о/ЕБ5о), увеличенной продолжительностью действия и значительно меньшей способностью вызывать привыкание.
Созданию лигандов ОР с заданным соотношением агонистических антагонистических свойств способствует понимание молекулярных механизмов взаимодействия лигандов с рецепторами, и формирования их биологического отклика. В этой связи очень широкое применение находят методы молекулярного моделирования взаимодействия «лиганд - рецептор» с использованием экспериментальных данных о моделируемом объекте. Молекулярное моделирование, несмотря на ряд недостатков, обладает множеством преимуществ. Это - применимость в тех случаях, когда эксперимент бессилен, усложнен и трудо- и финансово - затратен, простота и доступность требуемого оборудования (компьютерная техника) и наглядность получаемых данных. Молекулярное моделирование лигандов ОР эффективно при наличии максимально полной информации о фармакофоре - совокупности пространственных и электронных особенностей, которые необходимы для обеспечения оптимальных супрамолекулярных взаимодействий со структурой специфической биологической мишени и приводящих в действие ее биологический отклик. В литературе имеется большое количество работ, посвященных изучению строения опиатного фармакофора (ОФ). Как правило, в качестве модели ОФ предлагают совокупность определенных функциональных групп или типичные структурные фрагменты, которые выделяются методом суперпозиции молекул опиатно активных соединений. Предлагаемые до настоящего времени модели ОФ применимы либо к отдельным структурным классам лигандов ОР либо к лигандам, обладающим определенной селективностью действия к ОР. В литературе отсутствует общая модель ОФ, применимая ко всем типам лигандов ОР, независимо от химического и структурного класса лиганда, от селективности его действия на рецепторы, от соотношения агонистических антагонистических свойств.
Другим недостатком предлагаемых в литературе моделей ОФ является то, что они не учитывают молекулярную геометрию лигандов, топологию расположения структурных фрагментов лигандов, взаимодействующих с ОР в молекулярном пространстве. Связывание лиганда с рецепторами идет по принципу "ключ - замок" и зависит от структурной совместимости лиганда с комплементарным участком рецептора, поэтому молекулярная геометрия лигандов является одной из основополагающих причин наличия у них биологической активности. Знание топологии структурных фрагментов лигандов, взаимодействующих с ОР, наряду с пониманием природы этого взаимодействия, очень важно для выяснения причин возникновения сродства лигандов к рецептору, формирования биологического отклика и специфичности их действия.
Целью настоящей работы является создание универсальной ЗБ-модели (ОФ), объясняющей соотношение агонистических и антагонистических свойств в различных типах лигандов ОР. Предлагаемая в работе модель ОФ представляет собой совокупность не конкретных функциональных групп или структурных фрагментов, а абстрактных молекулярных областей, определенным образом ориентированных в пространстве и характеризующихся определенным набором электронных свойств. Эта универсальная ЗБ-модель описывается набором фармакофорных дескрипторов, определяющих не только пространственное расположение мест связывания лиганда с ОР, но и способность к образованию водородных связей, к гидрофобным и электростатическим взаимодействиям и т.д.
В соответствии с целью были сформулированы следующие задачи:
1) разработка на основе геометрического подхода к изучению опиатной активности классификации лиганд - рецепторных взаимодействий;
2) разработка новой методологии построения ЗО-модели ОФ;
3) определение молекулярных областей ОФ, отвечающих за сродство лиганда к рецептору;
4) определение молекулярных областей ОФ, отвечающих за специфические агонистические взаимодействия;
5) определение молекулярных областей ОФ, отвечающих за специфические антагонистические взаимодействия;
6) разработка геометрических параметров, однозначно характеризующих взаимное расположение областей ОФ в молекулярном пространстве;
7) характеристика природы аффинных, агонистических и антагонистических взаимодействий.
Новизна работы:
1) предложена классификация взаимодействий лигандов с ОР, объясняющая существование «чистых» агонистов, «чистых» антагонистов и смешанных агонистов — антагонистов.
2) разработана новая методология построения ЗБ-модели ОФ;
3) определена природа агонистических и антагонистических взаимодействий и области их реализации в молекулярном пространстве лиганда ОР.
4) разработана универсальная ЗБ-модель ОФ, объясняющая соотношение агонистических - антагонистических свойств лигандов различных структурных классов.
5) предложены геометрические критерии оценки сродства и соотношения агонистических - антагонистических свойств при моделировании новых типов лигандов ОР.
Практическая значимость:
Расчетный метод оценки агонистических и антагонистических свойств, основанный на геометрическом подходе к исследованию опиатной активности, можно использовать при целенаправленном синтезе лекарственных препаратов для лечений наркотической и алкогольной зависимости и создании новых эффективных и безопасных обезболивающих средств, сведя к минимуму дорогостоящие и трудоемкие экспериментальные исследования. 8
Личный вклад автора:
Автор сформулировал проблемы, цель и задачи диссертации, самостоятельно провел анализ литературных данных, выбор объектов и методов исследования. Автор принимал личное участие в компьютерном моделировании всех соединений, включенных в диссертационную работу, а также на всех этапах разработки трехмерной модели ОФ. Формулирование теоретических положений, выносимых на защиту, и выводов, полученных в ходе выполнения работы, принадлежат непосредственно автору.
I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
