Главная » 2014»Сентябрь»4 » Скачать Оценка эффективности трансдермальных терапевтических систем на основе анализа фармакокинетических параметров: экспериментальное бесплатно
7:30 AM
Скачать Оценка эффективности трансдермальных терапевтических систем на основе анализа фармакокинетических параметров: экспериментальное бесплатно
Оценка эффективности трансдермальных терапевтических систем на основе анализа фармакокинетических параметров: экспериментальное исследование
Диссертация
Автор: Басок, Юлия Борисовна
Название: Оценка эффективности трансдермальных терапевтических систем на основе анализа фармакокинетических параметров: экспериментальное исследование
Справка: Басок, Юлия Борисовна. Оценка эффективности трансдермальных терапевтических систем на основе анализа фармакокинетических параметров : экспериментальное исследование : диссертация кандидата биологических наук : 14.00.41, 14.00.25 / Басок Юлия Борисовна; [Место защиты: Федер. науч. центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова] - Москва, 2009 - Количество страниц: 136 с. ил. Москва, 2009 136 c. :
Объем: 136 стр.
Информация: Москва, 2009
Содержание:
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
11 Сравнительная характеристика трансдермального и традиционных путей введения лекарственных веществ
12 Трансдермальные терапевтические системы
121 Строение кожи;
122 Механизмы проникновения лекарственных веществ через кожу
123 Способы усиления чрескожного переноса лекарственных веществ
1;24; Типы и конструкции ТТС
13 Фармакокинетика лекарственных веществ
131 Основные фармакокинетические параметры и методы их оценки
132 Факторы, влияющие на фармакокинетику лекарственных веществ при трансдермальном введении
14 Обоснование выбора субстанций лекарственных веществ для их трансдермальной доставки
141 Ацизол
K412I АСК
143 Хлорпропамид
ГЛАВАМ 21 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
21 Материалы
22 Лекарственные субстанции
221 Ацизол
222 АСК
223 Хлорпропамид
23 Методы
231 Определение скорости^ высвобождения ЛВ из TTG5Г
232 Исследование диффузии г JIB через кожу кролика в экспериментах in vitro
233 Испытания биологической безопасности ТТС ацизола и ее компонентов
234 Изучение специфическойфармакологической эффективности трансдермальной'лекарственной формы ацизола
235 Исследование процентного выхода JIB из ТТС ацизола, ТТС АСК и ТТС хлорпропамида в экспериментах на животных
236 Тактика проведения фармакокинетических исследований ацизола, АСК и хлорпропамида при использовании трансдермальных систем доставки и традиционных способов ,введения
237 Метод высокоэффективной жидкостной хроматографии
2138 Метод оценки фармакокинетических показателей
239 Исследование биодоступности ацизола, АСК и хлорпропамида при использовании ТТС по сравнению с традиционными способами введения
2310; Методы статистического анализа полученных данных
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
31 Выбор биосовместимой матрицы для ТТС ацизола
32 Исследование диффузии ацизола из ТТС через кожу кролика в экспериментах in vitro
33 Доклинические исследования биологической безопасности разработанной ТТС ацизола
34 Изучение специфической фармакологической эффективности трансдермальной лекарственной формы ацизола при острой интоксикации оксидом углерода
35 Изучение фармакокинетического профиля ацизола при чрескожном и внутримышечном способах введения
36 Фармакокинетическое исследование АСК при трансдермальном и пероральном введении
37 Исследование фармакокинетических параметров хлорпропамида при использовании ТТС и пероральном приёме
38 Исследование скорости диффузии ацизола, АСК и хлорпропамида в системный кровоток из ТТС и при традиционном введении в экспериментах на животных
39 Исследование процентного выхода JIB из ТТС ацизола, ТТС АСК и ТТС хлорпропамида в экспериментах на животных
310 Исследование биодоступности ацизола, АСК и хлорпропамида при использовании ТТС по сравнению с традиционными способами введения
Введение:
Актуальность темы
Одной из ключевых проблем при создании искусственных органов является разработка биосовместимых материалов с необходимым комплексом физико-химических свойств. Прогресс в области биоматериаловедения стимулировал исследования по разработке новых лекарственных форм пролонгированного действия с использованием систем доставки из биосовместимых материалов: нано-, микро- и макрокапсулы, аппликационные и имплантируемые системы.
Трансдермальные терапевтические системы (ТТС) являются аппликационными дозированными лекарственными формами, пластырями, обеспечивающими проникновение лекарственных веществ (JIB) через неповреждённый кожный покров в систему кровообращения. Чрескожная доставка, являясь аналогом внутривенного капельного введения JIB, обеспечивает постоянную концентрацию препарата в крови в течение длительного времени, но отличается более легким способом применения. Отсутствие первичного контакта с печенью снижает не только вероятность возникновения отрицательных побочных эффектов, но и терапевтическую дозу JIB. (Kaestli LZ et al., 2008). В настоящее время известны ТТС, содержащие никотин, нитроглицерин, гормональные препараты, фентанил, лидокаин, оксибутинин, клофелин, скополамин и другие (Scheindlin S., 2004).
Необходимым этапом в комплексе работ по разработке и внедрению новых лекарственных средств в медицинскую практику является проведение доклинических испытаний, включая изучение фармакокинетики в эксперименте на животных. Полученная информация позволяет качественно и количественно оценить преимущества и недостатки новой формы JIB.
Известно, что традиционные способы введения JIB имеют существенные недостатки из-за короткого периода полувыведения, возникновения побочных эффектов, разрушения активного начала в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и раздражающего действия лекарства на слизистую ЖКТ.
Длительная терапия таблетированными формами антиагрегационного препарата ацетилсалициловой кислоты (АСК) может привести к развитию таких хронических заболеваний как язва желудка и двенадцатиперстной кишки (Hwang HS et al., 2009). Кроме того, при гидролизе эфирной группы неспецифическими эндогенными эстеразами уже в слизистой оболочке ЖКТ из АСК образуется- метаболит, салициловая кислота (СК). В зависимости от формы пероральноупотребляемая АСК деацетилируется на 50-80% до и во время первого прохождения через печень (Broome ТА et al., 2003).
Традиционный пероральный способ введения сахаропонижающего препарата, хлорпропамида, имеет ряд существенных недостатков, связанных с неспособностью поддерживать постоянную контролируемую концентрацию препарата в крови, часто приводящей к побочным эффектам, включая дисфункцию печени, желудочно-кишечного тракта и органов кроветворения, а также появление аллергических реакций (Shon JH et al., 2005).
В Отделе по исследованию биоматериалов ФРУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В:И. Шумакова» Минздравсоцразви-тия сравнительно недавно были разработаны матричные ТТС ацетилсалициловой кислоты (АСК) и хлорпропамида (Севастьянов В.И. и др., 2000; Тихо-баева А.А. и др., 2003; Севастьянов В.И. и др. 2004).
Проведённые эксперименты in vitro доказали способность ТТС АСК и ТТС хлорпропамида поддерживать постоянную скорость диффузии лекарственных веществ через кожу в течение двух суток. Специфическая фармакологическая эффективность ТТС хлорпропамида и АСК была, показана в экспериментах in vivo (Шумаков В.И. и др., 1999; Тихобаева А.А. и др., 2005). Однако прямых доказательств наличия перечисленных JTB в крови, которые могут быть получены в результате фармакокинетических исследований, не было.
В настоящее время разрешены для клинического применения лекарственные формы антидота угарного газа - ацизола в виде раствора для инъекций и капсул (Трофимов Б.А., 2005). Однако фармакокинетические исследования показали, что лечебная концентрация при внутримышечном способе введения держится в крови лишь 1,5—2 часа, а при пероральном использовании 2 — 2,5 часа, что осложняет применение ацизола на этапах эвакуации и при оказании само- и взаимопомощи. В связи с этим возникла необходимость в разработке пролонгированной формы ацизола.
Разработка новой лекарственной формы ацизола — трансдермальной системы доставки ацизола и количественная оценка динамики концентраций JTB при аппликации ТТС ацизола, ТТС АСК и ТТС хлорпропамида стали предметом настоящего исследования.
На момент начала работы трансдермальные или чрезслизистые лекарственные формы ацизола не существовали.
Целью работы явилось доказательство на основе фармакокинетических исследований наличия в кровотоке ацизола, ацетилсалициловой кислоты и хлорпропамида при аппликации трансдермальных терапевтических систем.
Задачи исследования
Исходя из поставленной цели, основные задачи работы сводились к следующему:
• разработать систему трансдермальной доставки ацизола на основе биосовместимых материалов;
• оценить биологическую безопасность и функциональные свойства ТТС ацизола;
• исследовать фармакокинетические параметры АСК, хлорпропамида и ацизола на экспериментальных животных при их трансдермальном введении;
• провести сравнительный анализ фармакокинетических параметров АСК, хлорпропамида и ацизола при трансдермальном и традиционных способах их введения.
Научная новизна
1. Разработана первая матричная трансдермальная терапевтическая система ацизола на основе эмульсионной композиции и доказана ее биологическая безопасность.
2. В условиях in vitro показана принципиальная возможность чрескожной диффузии ацизола с постоянной скоростью из матричной трансдермальной терапевтической системы.
3. Выявлена специфическая фармакологическая эффективность ацизола на экспериментальных животных при его трансдермальной доставке.
4. Доказано присутствие в кровотоке экспериментальных животных терапевтических концентраций АСК, хлорпропамида и ацизола при трансдермальном способе их введения.
5. В фармакокинетических исследованиях на экспериментальных животных показано преимущество трансдермального способа введения АСК, хлорпропамида и ацизола< по сравнению с традиционными способами. Положения, выносимые на защиту
1. Разработанный состав трансдермальной системы доставки ацизола в условиях in vitro обеспечивает постоянную скорость потока JIB в течение 48 часов.
2. Наличие специфической фармакологической эффективности и биологическая безопасность трансдермальной терапевтической системы ацизола показано в условиях in vivo.
3. В фармакокинетических исследованиях получено прямое доказательство присутствия спирторастворимых лекарственных веществ ацизола, ацетилсалициловой кислоты и хлорпропамида в крови при трансдермаль-ном способе введения.
Реализация материалов диссертации
На основе результатов исследования были составлены проект фармакопейной статьи, лабораторный регламент и инструкция по применению ТТС ацизола, которые могут быть представлены в Фармакологический комитет для принятия решения о разрешении клинических испытаний трансдермаль-ной системы доставки ацизола.
Практическая значимость
Результаты изучения ТТС ацизола, ТТС АСК и ТТС хлорпропамида in vitro, исследования их специфической эффективности и фармакокинетики позволяют рекомендовать эти трансдермальные системы доставки для проведения клинических исследований.
Разработан И' внедрён в практику ФГУ «Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Щумакова» Минздравсоцразвития метод высокоэффективной жидкостной хроматографии для количественного определения хлорпропамида.
Связь работы с крупными научными программами
Данная диссертационная работа выполнялась в соответствие с темой государственного контракта от 12 мая 2005 г. № ВНК8/6-2005 «Исследования по разработке новых систем контролируемой доставки малых доз лекарственных препаратов для оказания медицинской помощи раненым и поражённым на этапах медицинской эвакуации» в рамках национального проекта
Здоровье». В процессе выполнения данной работы была разработана ТТС ацизола, антидота угарного газа.
Апробация работы
Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на межинститутских семинарах ФГУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова» Минздравсоцразвития (2007; 2008; 2009 гг.), IV Всероссийском съезде трансплантологов (г. Москва, 9-10 ноября 2008 г.), Moscow-Bavarian Joint Advanced Student School (г. Москва, 2-11 марта 2009 г.); 3-ей Международной научной конференции «Экспериментальная и клиническая фармакология» (республика Беларусь, г. Минск, 23-24 июня 2009 г.), X Китайско-Российском Симпозиуме «Новые материалы и технологии» (Китай, г. Дзясин, 20 - 24 октября 2009 г.).
Публикации
Результаты проведённых исследований отражены в 6 печатных работах.
Структура и объём диссертации
