Главная » 2014»Сентябрь»30 » Изучение противоопухолевой активности химических соединений среди производных аминотиадиазола, содержащих алкильные и гетероциклические
10:31 PM
Изучение противоопухолевой активности химических соединений среди производных аминотиадиазола, содержащих алкильные и гетероциклические
Изучение противоопухолевой активности химических соединений среди производных аминотиадиазола, содержащих алкильные и гетероциклические остатки в боковой цепи
Диссертация
Автор: Колесникова, Оксана Александровна
Название: Изучение противоопухолевой активности химических соединений среди производных аминотиадиазола, содержащих алкильные и гетероциклические остатки в боковой цепи
Справка: Колесникова, Оксана Александровна. Изучение противоопухолевой активности химических соединений среди производных аминотиадиазола, содержащих алкильные и гетероциклические остатки в боковой цепи Москва, 2005 0 c. :
Объем: 0 стр.
Информация: Москва, 2005
Содержание:
Список сокращений
Введение 6
Глава 1 Теоретические основы канцерогенеза Антиметастатическая эффективность цитостатических противоопухолевых средств (обзор литературы)11
11 Теоретические основы канцерогенеза11
12 Современные методы лечения и профилактики метастатической болезни21
Глава 2 Материалы и методы исследования43
21 Материалы и реактивы
22 Экспериментальные методы оценки противоопухолевой и антиметастатической активности химических соединений43
23 Методы изучения механизма действия потенциального противоопухолевого средства ТНБ
24 Статистическая обработка результатов
Результаты собственных исследований
Глава 3 Изучение противоопухолевой и антиметастатической активности химических соединений в ряду производных аминотиадиазола, содержащих в боковой цепи алкильные и гетероциклические заместители47
31 Изучение связи между структурой производных тиадиазола и проявлением противоопухолевых и антиметастатических свойств48
32 Углубленное изучение специфической фармакологической активности химических соединений, выявленных на первичном этапе отбора53
Глава 4 Исследование противоопухолевой активности ТНБ-1 на моделях перевивных опухолей экспериментальных животных56
41 Изучение противоопухолевой активности ТНБ-1 на расширенном спектре опухолевых штаммов56
42 Изучение противоопухолевой активности ТНБ-1 в зависимости от дозы и режима введения58
Глава 5 Изучение антиметастатической активности ТНБ-162
51 Оценка антиметастатической активности ТНБ -1 в зависимости от дозы и способа и схемы введения на модельных системах спонтанного метастазирования опухолей62
52 Изучение антиметастатической активности ТНБ при совместном применении с циклофосфаном64
53 Оценка антиметастатической активности ТНБ -1 в условиях хирургического удаления первичного опухолевого узла
Глава 6 Изучение комбинированного воздействия ионизирующих излучений и ТНБ-1 на процесс спонтанного метастазирования66
Глава 7 Экспериментальное изучение отдельных механизмов противоопухолевого действия ТНБ-171
Введение:
Актуальность проблемы. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в области диагностики и лечения онкологических заболеваний, каждый год частота заболеваемости различных форм опухолей увеличивается во всех развитых странах на 1-2%. (Weiss W., Eder G., Hanak H., 1989; Schraub S., 1999). Злокачественные новообразования составляют около 3% в структуре общей заболеваемости населения России (Карев В.Е., Цинзерлинг В.А., Комарова Д.В., 2000). В структуре смертности населения России злокачественные новообразования занимают второе место (Трапезникова H.H., Аксель Е.М., 1997; Карев В.Е. с соавт., 2000).
Наиболее распространенной формой злокачественных опухолей среди мужчин является рак легкого (26,5%) и рак желудка (12,3%). Среди женщин первое место по частоте занимает рак молочной железы (18,3%) (Аксель Е.М., Давыдов М.И., Ушакова Т.Н., 2001; Жаворонок C.B., Калинин A.JI. с соавт., 1998).
Наблюдаемое во всем мире увеличение числа онкозаболеваний требует поиска новых более радикальных методов лечения и в первую очередь разработку фармакологических средств и методов защиты организма от метастазирования.
Существующий арсенал противоопухолевых средств в основном цитостатического типа действия не достаточно эффективен в отношении уже сформировавшихся метастазов в силу различной степени чувствительности клеток первичной опухоли и метастазов, отсутствием избирательной цитотоксичности в отношении «дремлющих метастазов».
Одним из способов решения этой сложной задачи является поиск и разработка фармакологических средств, способных, кроме проявления «прямых» цитостатических свойств, блокировать отдельные этапы процесса метастазирования злокачественных опухолей, что позволило бы уменьшить частоту местных рецидивов, снизить частоту отдаленного метастазирования и сохранить функции пораженного органа, а, следовательно, повысить качество жизни больных после проведенного комбинированного лечения (Матякин Е.Г., Алферов B.C., 1998).
В настоящее время химиотерапевтический метод лечения злокачественных опухолей обеспечивает скорее паллиативное, чем радикальное лечение в отношении большинства диссеминированных форм неоплазм, поскольку к моменту обнаружения опухоли в организме больного имеются скрытые метастазы и только системная терапия может адекватно воздействовать на них. Внедрение в онкологическую практику новых противоопухолевых препаратов с антиметастатическим типом действия в значительной степени позволило бы расширить возможности успешного лечения многих форм солидных опухолей (Копнин Б.П., 2000, Якубовская Р.И., 2001).
В связи с этим исследования в области экспериментальной онкофармакологии в настоящее время направлены на получение улучшенных вариантов известных противоопухолевых препаратов, а также на поиски новых соединений с иными механизмами действия. В этом отношении изучение противоопухолевой и антиметастатической активности среди производных аминотиадиазола, содержащих в боковой цепи алкильные и гетероциклические заместители открывают перспективы для поиска и создания в этом ряду нового поколения противоопухолевых препаратов с антиметастатическим типом действия.
Настоящая работа выполнялась в рамах комплексных научно-технических программ 0.74.06.08.Н7 «Разработка эффективных методов диагностики злокачественных новообразований. Поиск новых природных и синтетических средств для профилактики и терапии опухолей».
Тема диссертации утверждена на заседании Ученого Совета ИФАВ РАН (2002 г.).
Цель работы: поиск противоопухолевого средства с антиметастатическим типом действия среди производных аминотиадиазола, содержащих в боковой цепи алкильные и гетероциклические заместители. Задачи исследования:
1. Провести скрининг 28 новых производных аминотиадиазола на выявление противоопухолевой и антиметастатической активности.
2. Установить элементы зависимости фармакологических эффектов исследуемых соединений от химической структуры молекулы.
3. Отобрать на этапе скрининга соединение, обладающее выраженной антиметастатической активностью, определить его эффективную дозу.
4. Определить острую токсичность отдельных производных аминотиадиазола.
5. Оценить антиметастатическую активность выбранного соединения ТНБ-1 на различных моделях экспериментального метастазирования.
6. Изучить эффект комбинированного воздействия ионизирующих излучений, цитостатиков с ТНБ-1 на процесс спонтанного метастазирования.
7. Изучить возможные механизмы антиметастатической активности отобранного соединения ТНБ-1.
Научная новизна исследования. Впервые в сравнительном аспекте изучена противоопухолевая и антиметастатическая активность 28-ми новых производных аминотиадиазола, содержащих в боковой цепи алкильные и гетероциклические заместители. Установлены некоторые закономерности зависимости фармакологической активности от химической структуры. Выявлены активные соединения, обладающие выраженной антиметастатической активностью. Результаты углубленного фармакологического изучения позволили отобрать соединение ТНБ-1 для разработки на его основе нового потенциального противоопухолевого препарата с антиметастатическим типом действия. Показана способность ТНБ-1 повышать терапевтическую эффективность воздействия ионизирующих излучений и цитостатиков. Изучены отдельные механизмы антиметастатического действия соединения ТНБ-1.
Практическая значимость. Результаты работы позволяют рекомендовать химический ряд производных аминотиадиазола как перспективный для дальнейшего синтеза новых соединений с высокой антиметастатической активностью, а также проведение дальнейших исследований ТНБ-1 с целью создания нового противоопухолевого препарата. Полученные результаты изучения специфической фармакологической активности ТНБ-1 представляют основу для составления нормативно-технической документации на новое потенциальное лекарственное средство.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Зависимость фармакологической активности от структуры в ряду производных аминотиадиазола, содержащих в боковой цепи алкильные и гетероциклические заместители.
2. ТНБ-1 - потенциальное фармакологическое средство, обладающее выраженной антиметастатической активностью.
Апробация диссертации. Результаты работы были представлены на: VIII Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2002), республиканской конференции «Лекарства-человеку» (Харьков, 2003), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), заседании отдела биологических исследований ИФАВ РАН (Черноголовка, 2003).
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 3 научных публикациях.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 101 странице машинописного текста, включает 16 таблиц, 11 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования и 6 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, списка литературы, включающего 171 наименование, из них 49 отечественных и 122 зарубежных авторов.
